HERSILL CONSULTE DES EXPERTS POUR MIEUX COMPRENDRE LES COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES LIÉES À L’ANESTHÉSIE CHEZ LES PATIENTS VÉNÉZUÉLIENS

Depuis l’année dernière, le domaine de l’anesthésie est marqué par l’inquiétude suscitée par la notification de complications neurologiques graves chez des enfants et des adultes d’origine vénézuélienne ayant subi une anesthésie générale par inhalation à base d’anesthésiques halogénés. La participation de Hersill au Congrès National d’Anesthésie Pédiatrique de la SEDAR (Société espagnole d’anesthésiologie, de réanimation et de traitement de la douleur), qui s’est tenu en novembre dernier, a permis d’aborder cette problématique et d’entrer en contact avec des spécialistes qui s’efforcent de la clarifier. À partir de ces discussions avec les membres du groupe de travail de cette société scientifique, les connaissances de divers experts (trois anesthésistes et un pharmacologue clinicien) ont été compilées, contribuant ainsi à une meilleure compréhension de la situation.

Les premiers cas signalés, provenant de divers pays tels que le Chili, la Colombie, la Guyane, les États-Unis, l’Allemagne et l’Espagne, ont fait état de lésions neurologiques touchant principalement les ganglions de la base, entraînant une atteinte grave de la fonction motrice et, dans certains cas, le décès.

 

Premières preuves

 

Comme l’explique le Dr Pascual Sanabria, Chef du Service d’Anesthésie Pédiatrique de l’Hôpital Infantile La Paz de Madrid et membre du groupe de travail « Alerte Mitochondriale » de la Société espagnole d’anesthésiologie (SEDAR), face à ces événements, un lien pharmacogénétique a été envisagé, c’est-à-dire d’éventuelles mutations génétiques héréditaires (ADN) susceptibles d’influencer la réponse à un agent anesthésique ou à un autre médicament spécifique.

Dans certains pays, plusieurs anesthésistes, préoccupés par cette découverte, ont envoyé des échantillons biologiques de patients ayant souffert de ces complications neurologiques au laboratoire du docteur en biochimie de l’Institut de recherche sanitaire d’Aragon, Eduardo Ruiz Pesini, chef de groupe du CIBERER à l’université de Saragosse. Parmi ses domaines de recherche, on peut citer la pathologie mitochondriale et les maladies rares provoquées par des troubles de la phosphorylation oxydative mitochondriale, ainsi que les effets pharmacogénétiques des médicaments, y compris des anesthésiques, parmi lesquels les gaz anesthésiques volatils.

Leurs études ont mis en évidence un lien potentiel entre une variante de l’ADN mitochondrial (m.11232T>C) et des complications neurologiques graves suite à une anesthésie générale chez les patients pédiatriques. La recherche montre que cette variante génétique pourrait accroître la sensibilité des cellules à l’anesthésique inhalé sévoflurane, tandis qu’aucun effet différentiel n’a été observé avec les anesthésiques administrés par voie intraveineuse, tels que le propofol.>

Comme l’explique le Dr Sanabria, des cybrides — des modèles cellulaires intégrant les mitochondries du patient étudié dans un environnement contrôlé — ont été utilisés, ce qui a permis d’évaluer leur métabolisme et leur réponse pharmacologique. Ces essais ont mis en évidence une altération significative et dose-dépendante du métabolisme mitochondrial en présence de sévoflurane, qui n’a pas été observée avec le propofol. L’analyse génétique ultérieure a identifié chez les patients concernés la variante m.11232T>C du gène ND4, impliqué dans la chaîne respiratoire mitochondriale, présente en situation d’homoplasmie, ce qui renforce son rôle pathogène potentiel dans la réponse indésirable aux anesthésiques inhalés. « Cette mutation a été décrite chez des individus d’ascendance maternelle vénézuélienne, en particulier ceux ayant des antécédents familiaux dans la région de Carabobo (Venezuela), son origine étant attribuée à la population indigène de la région », affirme-t-il.>

 

 

Ces découvertes ont suscité de vives inquiétudes en raison de l’important flux migratoire en provenance du Venezuela, lié à la situation politique et socio-économique du pays ; on estime en effet qu’environ huit millions de Vénézuéliens sont dispersés à travers le monde, principalement en Amérique latine, dans les Caraïbes, au Brésil, aux États-Unis et en Espagne. En Espagne, on estime leur nombre à environ 650 000, dont quelque 250 000 vivent à Madrid, suivie par la Catalogne, la Communauté valencienne et les Canaries, où le flux migratoire n’a d’ailleurs pas cessé.

La détection de trois cas en Espagne a conduit la SEDAR à créer un groupe de travail composé d’anesthésistes afin de définir des stratégies visant à améliorer la sécurité anesthésique. Ces recommandations ont été diffusées en juillet 2025 sous la forme d’une « alerte sanitaire » et ont été mises à jour en avril dernier, avec leur publication dans la Revista Española de Anestesia y Reanimación. Comme le décrit le Dr Sanabria, il s’agit d’un protocole destiné à la population à risque — principalement les personnes d’ascendance maternelle vénézuélienne — qui prévoit, dans le cadre de procédures non urgentes, la réalisation d’un test génétique de l’ADN mitochondrial afin de détecter la mutation. Ces informations permettent d’estimer la prévalence de la mutation, d’analyser le degré d’atteinte mitochondriale et de faire progresser les études pharmacogénétiques, dans le but d’identifier les anesthésiques les plus sûrs et d’adapter la stratégie anesthésique aux patients à risque.

 

Travail scientifique espagnol

 

Le travail et la diffusion menés par la SEDAR ont pour objectif d’apporter des connaissances aux professionnels et d’assurer la sécurité des patients. Ainsi, outre les alertes publiées par cette société scientifique et les communications telles que celle présentée lors du Congrès national d’anesthésie pédiatrique, un webinaire a été organisé en avril, auquel ont assisté en ligne plus de 250 professionnels. Au cours de cet événement, des cas cliniques ont été présentés, la mutation a été décrite, les axes de recherche pharmacogénétique en cours ont été définis, et la nécessité de signaler les cas identifiés afin de promouvoir la pharmacovigilance a été soulignée, en plus de la diffusion et de la discussion des recommandations.

« À l’heure actuelle, les enfants comme les adultes d’origine vénézuélienne par leur mère sont considérés comme à risque, car la mutation identifiée dans l’ADN mitochondrial se transmet exclusivement par voie maternelle, et les cas décrits partagent cette variante génétique ainsi qu’une exposition à des anesthésiques par inhalation tels que le sévoflurane, plus fréquente chez les enfants, aucun effet indésirable n’ayant été observé avec le propofol, bien que l’influence d’autres facteurs cliniques ou pharmacologiques ne soit pas exclue », déclare le Dr Elena Méndez, du Service d’anesthésie materno-infantile de l’Hôpital central des Asturies et membre du groupe de travail « Alerte mitochondriale » de la SEDAR. .

 

Dans les cas décrits, l’état neurologique de base était asymptomatique ou stable, sans symptômes antérieurs ni anomalies dans les examens permettant d’identifier clairement le risque avant l’intervention chirurgicale. Selon cette spécialiste, aucun profil clinique caractéristique n’a encore été défini, et le seul élément permettant de le détecter est la présence d’une mutation de l’ADN mitochondrial, au niveau du gène ND4 (11232T>C). « Cette mutation peut être identifiée par un test génétique en laboratoire, qui est demandé chez les groupes à risque, bien qu’elle puisse retarder l’intervention de 15 à 45 jours. Sa présence ou son absence aide les anesthésistes à choisir les techniques d’anesthésie les plus adaptées à chaque cas », précise-t-elle.>

Dans le cas des interventions chirurgicales qui ne peuvent être reportées, telles que les interventions d’urgence ou oncologiques, il n’est pas possible d’attendre les résultats du test génétique. Dans ces cas, on recourt à des techniques d’anesthésie dont l’innocuité en présence de cette mutation a été démontrée, même si cela limite considérablement les options disponibles. Cette limitation est particulièrement importante en chirurgie pédiatrique, où les anesthésiques par inhalation sont fréquemment utilisés car ils permettent d’induire l’anesthésie sans piqûre et avec moins de stress pour l’enfant.

La surveillance continue de l’activité cérébrale pendant l’intervention à l’aide de moniteurs de fonction cérébrale enregistrant l’électroencéphalogramme (EEG) est considérée comme particulièrement utile, car elle permet de détecter des changements inattendus dans la réponse du patient à l’anesthésie. Ces informations aident à ajuster la dose ou à modifier l’anesthésique afin d’améliorer la sécurité. De plus, comme l’explique le Dr Elena Méndez, il est important de recueillir les antécédents personnels et familiaux, en particulier s’il y a eu des réveils tardifs après l’anesthésie, des problèmes neurologiques ou des complications inattendues lors d’interventions précédentes.

 

 

Stratégies actuelles

 

Pour le Dr Carlos Errando, Directeur Médical des Services Chirurgicaux du Consortium Hospitalier Général Universitaire de Valence et membre du groupe de travail « Alerte Mitochondriale » de la SEDAR, il est important de souligner qu’il subsiste encore des zones d’ombre. D’une part, sur le plan épidémiologique, la fréquence de ces cas et leur évolution ne sont pas bien connues, et des notions telles que « personne vénézuélienne » ou « de mère vénézuélienne » ne sont pas clairement définies. Il n’existe pas non plus de données concluantes sur les personnes les plus touchées, à savoir les enfants ou les adultes. D’autre part, d’un point de vue clinique, des doutes subsistent quant au rôle de l’exposition préalable à l’anesthésie, à la possible sous-déclaration des cas et à la diversité des recommandations émises par différentes sociétés scientifiques.

« Il faut garder à l’esprit que, dans la plupart des communications, il s’agit de cas isolés, et non même de séries de cas. De plus, au départ, les informations relayées par la presse comportaient des données incomplètes ou biaisées, ou soulevaient des doutes quant au lien de causalité entre l’anesthésie et le décès ou les troubles neurologiques graves survenus pendant la période périopératoire. Même les recommandations des sociétés scientifiques étaient, dans un premier temps, relativement divergentes, notamment en ce qui concerne les interventions non urgentes chez les enfants ou la réalisation de tests génétiques, qui ne sont pas disponibles dans la plupart des centres », souligne cet expert.

Chez les patients décrits plus en détail, et en particulier depuis la mise à disposition d’analyses génétiques suggérant un lien de causalité possible — avec une altération de l’ADN, plus précisément une susceptibilité associée à la variante mtND4 m.11232T>C du complexe mitochondrial I de la chaîne respiratoire —, le lien avec l’utilisation du sévoflurane comme agent anesthésique semble clair.>

Le Dr Errando estime important de souligner que le sévoflurane est l’agent anesthésique par inhalation le plus largement utilisé chez les enfants, tant pour la sédation profonde que pour l’induction et le maintien de l’anesthésie générale. Cet expert résume les recommandations formulées par la SEDAR à l’intention des patients d’origine vénézuélienne par leur mère qui doivent subir des interventions chirurgicales ou des procédures sous anesthésie.

• Étant donné que le test génétique est désormais disponible, la SEDAR recommande de reporter les interventions chirurgicales non urgentes afin de pouvoir le réaliser. Dans les situations urgentes ou ne pouvant être reportées, les recommandations spécifiques décrites ci-dessous s’appliquent.
• Après un dépistage épidémiologique pré-anesthésique, il est recommandé de ne pas utiliser le sévoflurane comme agent anesthésique et, par extension, les autres anesthésiques halogénés (desflurane, isoflurane, halotane ou autres).
• On étudie actuellement la réponse pharmacogénétique d’autres médicaments susceptibles d’interférer avec les voies métaboliques mitochondriales.
• Dans les cas urgents ou ne pouvant attendre, ou lorsque le test génétique a mis en évidence la mutation, il est recommandé, si possible, de recourir à une anesthésie locale ou régionale. Si cela n’est pas possible, on optera pour une anesthésie intraveineuse. Tout agent intraveineux peut être utilisé ; toutefois, le propofol (le plus couramment utilisé) est recommandé à faibles doses et/ou en perfusions aussi limitées que possible, en raison du risque qu’il affecte également la chaîne respiratoire mitochondriale. Pour ajuster l’administration, il est recommandé de surveiller la profondeur de l’anesthésie par EEG traité, en évitant les périodes de suppression, et d’envisager l’utilisation de techniques de perfusion contrôlée (TCI).
• Il est recommandé de procéder au préalable à la purge ou au cycle de la machine d’anesthésie et des circuits afin d’éliminer tout résidu éventuel d’anesthésiques halogénés.
• Il convient de surveiller étroitement la normoxie, la normocapnie, la normothermie et la stabilité hémodynamique, en évitant l’hypotension et l’hypoperfusion cérébrale. Le recours à la spectroscopie dans l’infrarouge proche (NIRS) peut être envisagé. De même, il est recommandé d’assurer une surveillance métabolique de la glycémie et de l’équilibre acido-basique.
• En chirurgie ambulatoire, l’intervention peut être maintenue, mais une surveillance postopératoire étroite est recommandée jusqu’à la sortie, afin de garantir une récupération neurologique normale. La nécessité d’une surveillance en unité de soins intensifs fait l’objet de controverses.
• En cas de réveil anormal ou d’apparition de troubles neurologiques pendant la période postopératoire, il est recommandé de procéder à une évaluation neurologique urgente, tant sur le plan clinique que par imagerie.

 

Perspectives en matière de pharmacovigilance

 

Le Dr Elena Ramírez, de l’Unité de Pharmacovigilance, de Pharmacogénétique et de Toxicologie de l’Hôpital Universitaire La Paz, et directrice du Groupe de Recherche sur la Sécurité des Patients et la Qualité de l’IdiPAZ, analyse les défis que pose, dans son domaine, le variant génétique mitochondrial m.11232T>C.>

Selon ses propres termes, « pour relever les défis et répondre aux priorités liés au variant m.11232T>C du gène mt-ND4, il est essentiel de comprendre que nous sommes confrontés à un scénario de « double coup métabolique », c’est-à-dire à une vulnérabilité génétique latente qui se manifeste de manière catastrophique en présence d’un déclencheur externe, en l’occurrence les anesthésiques halogénés ». >

L’un des principaux défis pour cette experte consiste à déterminer l’ampleur réelle du problème, car la nécrose striatale bilatérale (NEBI) est un événement extrêmement rare. À cet égard, elle considère comme prioritaire de mener des études permettant de connaître son incidence au sein de la population d’origine vénézuélienne. À cela s’ajoute la nécessité de corriger d’éventuelles interprétations erronées dans le domaine génétique, car cette variante a été historiquement considérée comme inoffensive, ce qui aurait pu conduire à des sous-diagnostics.

Un autre aspect essentiel est la complexité génétique de la population vénézuélienne, caractérisée par un métissage important avec des composantes amérindiennes et africaines, encore peu représentées dans la littérature scientifique. Le Dr Ramírez estime qu’il est fondamental de comprendre comment ces variantes influencent la réponse de l’organisme à certains médicaments afin de progresser vers une médecine plus personnalisée.

Dans les situations d’urgence, où il n’est pas toujours possible de disposer d’une analyse génétique préalable, cela pose également le défi d’identifier des marqueurs permettant de détecter rapidement un éventuel dysfonctionnement mitochondrial pendant l’intervention. De plus, cela souligne la nécessité de développer des stratégies thérapeutiques visant à améliorer la capacité de réponse des cellules, grâce à des traitements qui optimisent leur métabolisme énergétique ou les protègent contre les lésions.

Dans ce contexte, des disciplines telles que la génomique clinique, la pharmacogénétique et la pharmacovigilance jouent un rôle clé. La génomique permet d’identifier avec plus de précision les variants génétiques impliqués, tandis que la pharmacogénétique permet d’anticiper quels patients peuvent être les plus sensibles et d’adapter les traitements en conséquence. Quant à la pharmacovigilance, elle est essentielle pour détecter et enregistrer les nouveaux cas, émettre des alertes et assurer le suivi des patients et de leurs proches par la lignée maternelle.

Pour le Dr Elena Ramírez, les priorités sont claires en ce moment : « Alors que la recherche progresse, la priorité clinique absolue pour les patients d’origine vénézuélienne est d’éviter le sévoflurane, le desflurane et l’isoflurane, en optant pour des médicaments considérés comme sûrs, tels que le fentanyl, le rémifentanil, le midazolam ou la dexmédétomidine », conclut-elle.